L’équipe CHIMIE BIO-ORGANIQUE et STRUCTURALE (CBS) développe différentes thématiques à l’interface Chimie- Physique- Biologie en partenariat avec différents laboratoires de Biologie d’Ile de France.

Nous développons

- des molécules antitumorales et anti-angiogéniques à finalités thérapeutiques

- des procédés d’adressage vasculaire, d’imageries morphofonctionnelles et de vectorisation non virale des vaisseaux tumoraux.

Les molécules développées ont potentiellement un double impact sur la croissance tumorale :

- un effet direct sur les cellules tumorales (anti-prolifératif et/ou pro-apoptotique),

- un effet anti-angiogénique direct conséquence d’un effet inhibiteur sur la prolifération et la morphogénèse endothéliale auquel s’ajoute un effet anti-angiogénique indirect résultant de la baisse de production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales.

Cette interaction forte entre ces différents partenaires chimistes, physico-chimistes et biologistes a permis d’établir des relations structure-activité, comprendre les mécanismes mis en jeu et ainsi améliorer le design des drogues, leur vectorisation, ainsi que l’élaboration de biomarqueurs (in vitro et in vivo).

1- Conception et synthèse de nouveaux antitumoraux phosphorés dérivés de bisphosphonates

Les bisphosphonates actuellement utilisés dans le traitement des affections osseuses sont caractérisés, au plan pharmacocinétique, par une très mauvaise biodisponibilité orale (moins de 10 %) liée à leur caractère ionique très fort et à leur affinité pour le tissu osseux (plus de 50 % de la dose ingérée). Cette dernière caractéristique, avantageuse pour les indications actuelles, devient un handicap pour le développement de ces molécules comme traitement des tumeurs solides non osseuses.

Un bisphosphonate à tropisme tumoral non osseux devra : avoir une bonne biodisponibilité orale ; une

bonne pénétration dans les cellules tumorales ; être atoxique, ce qui implique une faible accumulation dans les tissus normaux.

Un certain nombre de ces conditions sont, a priori, incompatibles entre elles. L’augmentation de la liposolubilité et la diminution des charges négatives portées par la molécule peuvent améliorer la biodisponibilité orale et diminuer la fixation osseuse mais risque d’augmenter la captation par les tissus mous normaux et donc le risque toxique. Pour répondre à ces différents critères, deux stratégies ont été adoptées.

1.1) Modifications des fonctions acide phosphonique  synthèse d’esters de bisphosphonates plus lipophiles

1.2) Conception rationnelle et synthèse des inhibiteurs

2- Ciblage et vectorisation d’antitumoraux

Des stratégies de ciblage et de vectorisation autres que la modification chimiques des BPs ont été développées dans le laboratoire :

- la synthèse de conjugués macromoléculaires dérivés de polysaccharides.

- la vectorisation de BPs à l’aide de liposomes classiques et de liposomes superparamagnétiques

Ce travail est réalisé en collaboration avec I Chebbi et O Seksek (AnnBioPhy, Université Paris 6).

- La vectorisation de ces molécules tumorales par greffage sur des nanoparticules magnétiques.

Ces différentes approches devraient permettre en particulier une rétention intra-tumorale à la fois de nature passive mais également active, en greffant un peptide, un oligonucléotide ou un anticorps spécifique d’une protéine tumorale de surface.

2.1) Synthèse de conjugués macromoléculaires dérivés de polysacharides  (en collaboration Paris 6)

  2.2) Vectorisation de BPs à l’aide de liposomes

2.3) Nanobiovecteurs : Elaboration d’une plateforme constituée par des complexes bisphosphonate-nanoparticule magnétique pour des applications à la fois thérapeutique et diagnostique

3- Synthèse de nouveaux chélates phosphorés

     3.1) Synthèse de nouveaux agents décorporants

  3.2)  Synthèse de nouveaux chélates phosphorés complexés aux nanoparticules magnétiques destinés à des applications biomédicales.

4-  Composés peptido et oligo mimétiques à base de liaisons phosphiniques : synthèse de nouveaux agents anticancéreux spécifiques

L’utilisation de peptides et d’oligonucléotides est une nouvelle approche thérapeutique prometteuse pour le traitement de diverses pathologies. Cependant, l’utilisation de telles macromolécules comme médicaments plus spécifiques présente une limitation majeure : leur manque de stabilité dans les milieux biologiques (solubilité ou stabilité face à la dégradation enzymatique). Afin de pallier à ce problème nous avons opté pour le développement de mimes d’oligonucléotides et de peptides faisant intervenir la chimie du phosphore. notre stratégie a été de concevoir des drogues peptidomimétiques. Le lien phosphinique (-X1aa[P(O)(OH)CH2]X2aa- ), isostère de la liaison amide, est introduit dans les séquences en remplacement des liaisons peptidiques fragiles.