Thèmes de recherche

La polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde détruit les articulations. C’est une maladie générale qui se traduit par une inflammation chronique des tissus articulaires. C’est également une maladie vasculaire.

La polyarthrite rhumatoïde est aussi une maladie auto-immune, caractérisée par la production de certains auto-anticorps (dont les anti-CCP ou ACPA). La susceptibilité génétique est connue, de même que certains facteurs d’environnement dont le tabac. Cette maladie raccourcit l’espérance de vie. Elle affecte 0,3% de la population en France. On peut estimer à 50 millions le nombre de personnes atteintes dans le monde.

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde repose sur la combinaison de traitements locaux et de traitement généraux. Le méthotrexate est le médicament le plus utilisé. Au cours des dernières années, le profil évolutif de la maladie a considérablement changé, grâce à la découverte de cibles thérapeutiques. Ont ainsi été développés des médicaments appelés des « biothérapies », qui sont des traitements ciblant précisément une cytokine ou un type cellulaire. Ces traitements sont des anticorps monoclonaux ou des récepteurs de cytokines principalement. Les plus utilisés de ces médicaments sont les anti-TNFalpha. Sont aussi très utilisées les biothérapies ciblant le récepteur de l’IL-6, l’interaction cellule dendritique-lymphocyte, les lymphocytes B, l’IL-1.

La fréquence de la polyarthrite en fait un modèle pour l’étude des traitements ciblés. Les autres rhumatismes inflammatoires sont aussi des champs d’application des stratégies de biothérapies. C’est également le cas des autres maladies inflammatoires comme la maladie de Crohn, le psoriasis, par exemple.

La mise en évidence d’acteurs moléculaires et cellulaires en vue d’une éventualité thérapeutique est un aspect fondamental des activités de l'UMR 1125. Cette structure est donc une unité de développement de stratégies thérapeutiques innovantes et de recherche de mécanismes d’actions de traitements ciblés ou de biothérapies.

Les thématiques :

Immunorégulation cellulaire et cytokinique de la polyarthrite rhumatoïde

Les lymphocytes T sont nécessaires à l’initiation et au développement de la polyarthrite rhumatoïde. Ils sont activés par des cellules présentatrices d’antigène parmi lesquelles les cellules dendritiques sont essentielles. Les données actuelles sur la différenciation lymphocytaire font apparaître que les lymphocytes T régulateurs qui expriment le facteur de transcription FoxP3, une sous-population de lymphocytes T, régulent négativement les réponses immunitaires et pourraient être des acteurs essentiels nécessaires au contrôle de la maladie. Nous étudions ces cellules régulatrices et leur rôle par rapport aux autres populations lymphocytaires au cours de la polyarthrite rhumatoïde et dans les modèles expérimentaux comme l’arthrite expérimentale au collagène et l’arthrite chez la souris transgénique pour le TNFalpha humain. Nous étudions également les rapports entre ces cellules et les biothérapies de la polyarthrite rhumatoïde. Nous posons notamment la question de savoir si elles sont impliquées dans les résistances aux traitements ciblés comme les anti-TNF.

Parmi les cytokines impliquées dans la pathogenèse de la PR, l'IL-33 pourrait jouer un rôle particulier du fait de son statut d'alarmine et de cytokine induisant une réponse immune de type 2 (pro-Th2). Nous étudions son rôle dans un modèle expérimental de PR en cherchant à déterminer son implication dans l'initiation de la maladie, mais aussi en étudiant les conséquences de son administration sur les cellules modulatrices (Tregs, ILC2...).

Polynucléaires neutrophiles et immunité innée dans la polyarthrite rhumatoïde

Les polynucléaires neutrophiles jouent un rôle important dans le développement des réponses inflammatoires. Ce sont par exemple les premières cellules recrutées sur le site de l’inflammation. Les neutrophiles activés sont notamment abondants un niveau des articulations des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Néanmoins, certaines fonctions des neutrophiles ainsi que les mécanismes aboutissant à leur activation sont encore méconnus. De plus, de nouvelles fonctions ont été attribuées aux neutrophiles, comme la possibilité de servir de cellules présentatrices d’antigène permettant l’activation des lymphocytes T. De même, les neutrophiles interagissent avec les cellules dendritiques, suggérant un lien entre réponse immunitaire innée et adaptative ainsi qu’une autre voie d’immunorégulation, ce qui fait des neutrophiles une cible thérapeutique prometteuse.

Pour toutes ces raisons, nous étudions les mécanismes d’activation des neutrophiles dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite expérimentale au collagène chez la souris ainsi que les conséquences sur le développement des réponses immunitaires et inflammatoires. Nous analysons en particulier le rôle des récepteurs de type Toll (TLR) et des ligands endogènes, le système du complément et la communication avec d’autres cellules, comme les lymphocytes Th17 qui sont pro-inflammatoires. Nous étudions également la nétose et certains médiateurs solubles produits par les neutrophiles. Le but est d’identifier les mécanismes pathogènes et de nouvelles cibles pour de futures approches thérapeutiques.
Collaborations pour cette thématique: Prof. Marina Botto (Londres, Angleterre), Prof. Bernhard Singer (Essen, Allemagne), Prof. Guy Serre (Toulouse, France).

 

Polyarthrite et inflammation vasculaire

Des dysfonctionnements microvasculaires et macrovasculaires apparaitraient conjointement dans la PR. Parmi les atteintes microvasculaires, l’angiogenèse pathologique au sein de l’articulation est bien connue et documentée. Parmi les atteintes macrovasulaires, les maladies artérielles athéromateuses sont impliquées dans l’augmentation du risque de mortalité mais le mécanisme d’initiation et accélérant le développement de ces maladies n’a pas encore été identifié. Les facteurs de risque cardiovasculaires (CV) classiques (hypercholestérolémie, hypertension, cigarette, obésité) tiendraient une importance moindre dans le déclenchement des maladies CV que l’inflammation systémique chronique, la sécrétion de molécules pro-inflammatoires, ou l’utilisation de certains traitements tels que les corticoïdes dans un contexte de maladie chronique comme la PR.

Ainsi, l’inflammation articulaire et l’inflammation systémique pourraient jouer un rôle dans le développement des atteintes extra-articulaires comme l’inflammation des vaisseaux de gros calibres (aorte, carotides). Le but est donc d’évaluer dans des modèles expérimentaux s‘il existe un lien entre le développement de l’inflammation articulaire et la formation de lésions vasculaires afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

 

Biothérapies de l’inflammation

Cet axe de recherche est transversal au sein du Li2P, puisqu’il concerne aussi bien la conception de nouveaux outils de blocage de l’inflammation que l’étude de leur action (sur des modèles expérimentaux) et de leur mode d’action (chez l’homme ou dans des modèles expérimentaux). Plusieurs catégories de biothérapies sont ainsi étudiées :

  • Mode d’action de biothérapies utilisées chez l’homme : les anti-TNFalpha sont les plus utilisées des biothérapies de la polyarthrite rhumatoïde. Leur action anti-inflammatoire directe (le blocage du TNFalpha synovial pouvant entrainer une réduction locale des agents de l’inflammation) a guidé leur développement. Il apparait actuellement que l’action du TNFalpha sur les cellules du système immunitaire pourrait expliquer l’action des anti-TNFalpha sur des populations cellulaires au rôle régulateur majeur sur la réponse immunitaire. Nous étudions ainsi la place des lymphocytes T régulateurs, des lymphocytes Th17, Th1 et Th2 dans l’efficacité de traitements anti-TNFalpha ou d’autres biothérapies.
  • Vaccination anti-cytokine : l’étude des acteurs moléculaires impliqués dans les phénomènes inflammatoires nous a conduits à développer des stratégies d’inhibition spécifique. Les biothérapies ciblées anti-cytokines classiques sont des immunothérapies passives. Nous avons développé des stratégies d’immunothérapie active (ou vaccination). Une collaboration avec la société Néovacs (Paris) nous a permis de démontrer l’intérêt d’une vaccination anti-TNF dans un modèle de polyarthrite. Le vaccin est un hétérocomplexe de la cytokine entière et de KLH ; un essai clinique de phase 1 a été réalisé dans la maladie de Crohn et un essai de phase 2 dans la polyarthrite rhumatoïde ; un essai international (phase 2B) est en cours dans la polyarthrite rhumatoïde.  Ces travaux sont poursuivis, notamment pour préciser le mécanisme d’action de ce vaccin, appelé TNF-kinoïde. L’implication de certaines cellules de l’immunité innée à un stade précoce est également étudiée. D’autres cytokines sont également analysées. Nous étudions également la possibilité de générer des anticorps anti-cytokines en utilisant une stratégie simplifiée, avec des peptides de cytokines, grâce à une collaboration avec la société Peptinov. Un travail est en cours pour étudier la vaccination contre des peptides de l’IL-1 dans la polyarthrite rhumatoïde grâce au soutien de plusieurs partenaires dans un projet FUI (Fond Unique d’Investissement, dont les financeurs sont notamment le Conseil Général de la Seine Saint-Denis, le Conseil Régional d’Ile de France, la Banque Publique d’Investissement-Oseo, le Ministère de la recherche). Nous poursuivons des travaux expérimentaux dans ce domaine, ciblant le VEGF, l’IL-23, l’IL-6 notamment.

 

Recherche clinique

Au sein du service de rhumatologie de l’hôpital Avicenne, situé au contact de l’unité de recherche, la recherche clinique se développe, en grande partie proche des interactions avec le laboratoire.

  • Essai clinique (phase 2) : Immunothérapie active anti-TNF utilisant le TNF-Kinoïde (multicentrique, international); promoteur : Neovacs (Paris)
  • Approche métabolomique de la polyarthrite rhumatoïde (collaboration Inserm U967/CEA)
  • Nutrition, environnement, et polyarthrite rhumatoïde ; étude Nutrinet-rhumato (collaboration avec Inserm U557/CEA/CNAM) : INSCRIVEZ-VOUS ! allez à https://www.etude-nutrinet-sante.fr
  • Variabilité nycthémérale de la détection des arthrites en échographie dans la polyarthrite rhumatoïde.
  • Atteinte osseuse au cours des maladies inflammatoires
  • Essais cliniques et registres avec les biothérapies ayant une AMM (autorisation de mise sur le marché)

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