La polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde détruit les articulations. C’est une maladie générale qui se traduit par une inflammation chronique des tissus articulaires. C’est également une maladie vasculaire.

La polyarthrite rhumatoïde est aussi une maladie auto-immune, caractérisée par la production de certains auto-anticorps (dont les anti-CCP ou ACPA). La susceptibilité génétique est connue, de même que certains facteurs d’environnement dont le tabac. Cette maladie raccourcit l’espérance de vie. Elle affecte 0,3% de la population en France. On peut estimer à 50 millions le nombre de personnes atteintes dans le monde.

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde repose sur la combinaison de traitements locaux et de traitement généraux. Le méthotrexate est le médicament le plus utilisé. Au cours des dernières années, le profil évolutif de la maladie a considérablement changé, grâce à la découverte de cibles thérapeutiques. Ont ainsi été développés des médicaments appelés des « biothérapies », qui sont des traitements ciblant précisément une cytokine ou un type cellulaire. Ces traitements sont des anticorps monoclonaux ou des récepteurs de cytokines principalement. Les plus utilisés de ces médicaments sont les anti-TNFalpha. Sont aussi très utilisées les biothérapies ciblant le récepteur de l’IL-6, l’interaction cellule dendritique-lymphocyte, les lymphocytes B, l’IL-1.

La fréquence de la polyarthrite en fait un modèle pour l’étude des traitements ciblés. Les autres rhumatismes inflammatoires sont aussi des champs d’application des stratégies de biothérapies. C’est également le cas des autres maladies inflammatoires comme la maladie de Crohn, le psoriasis, par exemple.

La mise en évidence d’acteurs moléculaires et cellulaires en vue d’une éventualité thérapeutique est un aspect fondamental des activités du Li2P. C’est ainsi que le Li2P est une unité de développement de stratégies thérapeutiques innovantes et de recherche de mécanismes d’actions de traitements ciblés ou de biothérapies.

Immunorégulation cellulaire de la polyarthrite rhumatoïde

Les lymphocytes T sont nécessaires à l’initiation et au développement de la polyarthrite rhumatoïde. Ils sont activés par des cellules présentatrices d’antigène parmi lesquelles les cellules dendritiques sont essentielles. Les données actuelles sur la différenciation lymphocytaire font apparaître que les lymphocytes T régulateurs qui expriment le facteur de transcription FoxP3, une sous-population de lymphocytes T, régulent négativement les réponses immunitaires et pourraient être des acteurs essentiels nécessaires au contrôle de la maladie. Nous étudions ces cellules régulatrices et leur rôle par rapport aux autres populations lymphocytaires au cours de la polyarthrite rhumatoïde et dans les modèles expérimentaux comme l’arthrite expérimentale au collagène et l’arthrite chez la souris transgénique pour le TNFalpha humain. Nous étudions également les rapports entre ces cellules et les biothérapies de la polyarthrite rhumatoïde.

Les cellules dendritiques sont également capables de favoriser les réponses tolérogènes (tolérance immunitaire). Des modifications des sous-types de cellules dendritiques ont été mises en évidence dans la synoviale de polyarthrite rhumatoïde. Aussi, nous étudions des marqueurs cellulaires, ou sous-populations, témoignant d’un défaut de régulation s’exprimant dans le sang périphérique des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Trouver des marqueurs cellulaires prédictifs de réponse aux biothérapies permettra de mieux choisir les biothérapies utilisées ou de viser plus efficacement la rémission chez les patients.

Nous étudions aussi une population de cellules ayant un phénotype intermédiaire entre les cellules T et les cellules NK, qui sont les cellules NKT. Bien que présentes en petit nombre, ces cellules ont une capacité de sécrétion considérable de certaines cytokines (IL-10 ou IL-13 par exemple), qui en font des acteurs possibles dans la polyarthrite rhumatoïde.

Polynucléaires neutrophiles et immunité innée dans la polyarthrite rhumatoïde

Les neutrophiles jouent un rôle important dans le développement des réponses inflammatoires. Ce sont par exemple les premières cellules recrutées sur le site de l’inflammation. Les neutrophiles activés sont notamment abondants un niveau des articulations des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Néanmoins, certaines fonctions des neutrophiles ainsi que les mécanismes aboutissant à leur activation sont encore méconnus. De plus, de nouvelles fonctions ont été attribuées aux neutrophiles, comme la possibilité de servir de cellules présentatrices d’antigène permettant l’activation des lymphocytes T. De même, les neutrophiles interagissent avec les cellules dendritiques, suggérant un lien entre réponse immunitaire innée et adaptative ainsi qu’une autre voie d’immunorégulation, ce qui fait des neutrophiles une cible thérapeutique prometteuse.
Pour toutes ces raisons, nous étudions les mécanismes d’activation des neutrophiles dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite au collagène chez la souris ainsi que les conséquences sur le développement des réponses immunitaires et inflammatoires. Nous analysons en particulier le rôle des récepteurs de type Toll (TLR) et des ligands endogènes, le système du complément et le lien avec les lymphocytes Th17 qui sont pro-inflammatoires. Le but est d’identifier de nouvelles cibles pour de futures approches thérapeutiques.
Collaborations internationales pour cette thématique: Prof. Marina Botto (Londres, Angleterre), Prof. Bernhard Singer (Essen, Allemagne), Profs. Reinhild Klein et Ina Kötter (Tübingen, Allemagne).

Biothérapies de l’inflammation

Cet axe de recherche est transversal au sein du Li2P, puisqu’il concerne aussi bien la conception de nouveaux outils de blocage de l’inflammation que l’étude de leur action (sur des modèles expérimentaux) et de leur mode d’action (chez l’homme ou dans des modèles expérimentaux). Plusieurs catégories de biothérapies sont ainsi étudiées :

• Mode d’action de biothérapies utilisées chez l’homme : les anti-TNFalpha sont les plus utilisées des biothérapies de la polyarthrite rhumatoïde. Leur action anti-inflammatoire directe (le blocage du TNFalpha synovial pouvant entrainer une réduction locale des agents de l’inflammation) a guidé leur développement. Il apparait actuellement que l’action du TNFalpha sur les cellules du système immunitaire pourrait expliquer l’action des anti-TNFalpha sur des populations cellulaires au rôle régulateur majeur sur la réponse immunitaire. Nous étudions ainsi la place des lymphocytes T régulateurs, des lymphocytes Th17, Th1 et Th2 dans l’efficacité de traitements anti-TNFalpha ou d’autres biothérapies.

• Vaccination anti-cytokine : l’étude des acteurs moléculaires impliqués dans les phénomènes inflammatoires nous a conduits à développer des stratégies d’inhibition spécifique. Les biothérapies ciblées anti-cytokines classiques sont des immunothérapies passives. Nous avons développé des stratégies d’immunothérapie active (ou vaccination). Une collaboration avec la société Néovacs (Paris) nous a permis de démontrer l’intérêt d’une vaccination anti-TNFalpha dans un modèle de polyarthrite. Le vaccin est un hétérocomplexe de la cytokine entière et de KLH ; un essai clinque de phase 1 a été réalisé dans la maladie de Crohn et un essai de phase 2 est en cours dans la polyarthrite rhumatoïde. Ces travaux sont poursuivis, notamment pour préciser le mécanisme d’action de ce vaccin, appelé TNF-kinoïde. L’implication de certaines cellules de l’immunité innée à un stade précoce est également étudiée. D’autres cytokines sont également analysées. Nous étudions également la possibilité de générer des anticorps anti-cytokines en utilisant une stratégie simplifiée, avec des peptides de cytokines.

• Thérapie génique : nous avions démontré la possibilité d’appliquer le concept de thérapie génique aux maladies articulaires inflammatoires, par greffe de cellules transfectées par un virus (AAV) ou un plasmide codant soit une cytokine anti-inflammatoire, soit un gène anti-inflammatoire. Actuellement, nous poursuivons nos travaux qui cherchent à démontrer le rôle anti-inflammatoire de certaines cytokines ; l’une des façons de démonter, in fine, leur rôle anti-inflammatoire est d’utiliser le gène de la cytokine étudiée et de le transférer, dans des modèles d’arthrites, par des techniques de thérapie génique.

Recherche clinique

Au sein du service de rhumatologie de l’hôpital Avicenne, situé au contact de l’unité de recherche, la recherche clinique se développe, en grande partie proche des interactions avec le laboratoire.

• Sensibilité à la tuberculose des candidats à une biothérapie et influence sur le nécessaire dépistage avant mise en route d’un traitement.
• Variabilité nycthémérale de la détection des arthrites en échographie dans la polyarthrite rhumatoïde.
• Essai clinique (phase 2) : Immunothérapie active anti-TNF utilisant le TNF-Kinoïde (multicentrique, international); promoteur : Neovacs (Paris)
• Essai clinique : Nouveaux marqueurs pronostiques d’efficacité à l’infliximab; promoteur : TcLand (Nantes)
• Essai clinique (phase 2) : Thérapie cellulaire par cellules Tr1 dans la polyarthrite rhumatoïde; promoteur : TxCell (Nantes)
• Essais cliniques et registres avec les biothérapies ayant un AMM (définition)
• Retentissement osseux de la sarcoïdose

End FAQ